ECRD (European Conference on Rare Diseases) 2014

Van 8 tot en met 10 mei 2014 vond in het Andelshotel te Berlijn de European Conference on Rare Diseases (ECRD) plaats.
Twee vertegenwoordigers van de FOP Stichting Nederland zijn naar deze conferentie afgereisd om zich te laten informeren over de laatste ontwikkelingen omtrent zeldzame ziekten op Europees niveau. Onderstaand verslag is geschreven door T. Risch.


Aangezien zeldzame ziekten slechts een klein aantal mensen treffen is internationale samenwerking onmisbaar voor het verrichten van degelijk onderzoek en het in kaart brengen van het natuurlijk beloop van de aandoening. Deze internationale samenwerking kan niet functioneren zonder een juridische fundering, daarom werd in 1999 de Europese regelgeving voor weesgeneesmiddelen ingesteld met als gevolg de oprichting van de Committee for Orphan Medicinal Products (COMP) binnen de reeds bestaande European Medicines Agency (EMA). De EMA bepaalt welke medicijnen een weesgeneesmiddelstatus krijgen en begeleidt daarnaast bedrijven. Farmaceutische bedrijven die geneesmiddelen voor zeldzame ziekten ontwikkelen kunnen in aanmerking komen voor bijzondere fondsen die uitgegeven worden door de EU en programma’s van lidstaten.  Er zijn verschillende fasen waar een geneesmiddel doorheen gaat alvorens het op de markt wordt gebracht. Eerst wordt bepaald of het geneesmiddel geschikt is voor gebruik door patiënten, daarna worden de kosten en werkzaamheid van het geneesmiddel vergeleken met andere behandelingen, de behandelend arts toetst de werkzaamheid van het geneesmiddel bij de individuele patiënt in vergelijking met andere behandelingen. De patiënt, als consument, beslist of hij de behandeling wil en kan betalen uit eigen portemonnee.

Zeldzame aandoeningen brengen grote uitdagingen met zich mee die niet individueel benaderd kunnen worden. De patiëntenpopulatie is klein, medische zorg is vaak ontoereikend en onderzoeksfondsen en expertise zijn schaars. Om de problemen waar zeldzame ziekten mee kampen op te kunnen lossen is het noodzakelijk de expertise en fondsen samen te brengen en onderzoek efficiënter te maken door overlappingen in onderzoek te voorkomen. Het is van groot belang dat er een Europese strategie wordt ontwikkeld ten aanzien van zeldzame ziekten. Ondanks dat het om zeldzame ziekten gaat, treffen zij 27-36 miljoen mensen in de Europese Unie.

Vanaf 2014 zal de Europese Commissie starten met Horizon 2020, een innovatieprogramma dat zich bij de doelstelling van het International Rare Diseases Research Consortium (IRDiRC) aansluit dat de meeste zeldzame ziekten gediagnosticeerd moeten kunnen worden en om 200 nieuwe therapieën voor zeldzame ziekten te vinden tegen 2020.
De IRDiRC, een belangrijk onderdeel van Horizon 2020, is een internationaal samenwerkingsverband dat zich uitstrekt over Europa, Azië, Noord Amerika en Australië dat onderzoek naar zeldzame ziekten wereldwijd stimuleert, coördineert en maximaliseert. De IRDiRC schenkt aandacht aan verschillende aspecten van onderzoek: samenwerking tussen wetenschappers, het delen van data en samples, snellere publicatie van onderzoeksresultaten, algemene kwaliteitsstandaarden, samenwerking en harmonisatie van biobanken en de betrokkenheid van patiënten of hun vertegenwoordigers. Om onderzoek te financieren moeten publieke en private organisaties worden samengebracht. De onderzoeksactiviteiten zijn gebonden aan enkele basisprincipes die bestaan uit het delen van samples en data en het aangaan van samenwerkingsverbanden in onderzoek naar zeldzame ziekten waarbij wetenschappelijke standaarden en regelgeving in onderzoek naar zeldzame ziekten worden gehanteerd. Onmisbaar is de participatie van patiënten en/of hun vertegenwoordigers in onderzoek, waarbij in het belang van de patiënt moet worden gehandeld en zij worden betrokken in alle aspecten van onderzoek; het behoud van registers, het ontwerpen, analyseren en uitvoeren van klinische trials en het erkennen van contributie van patiënten in artikelen. De Europese Commissie heeft aangekondigd om een Europees Platform voor registratie van zeldzame ziekten bij het Joint Research Center (JRC) in Ispra, Italië, te realiseren. Het European Platform for Rare Disease Registries Project (EPIRARE) is gericht op het bouwen van consensus en synergieën voor de Europese registratie van patiënten met een zeldzame ziekte. Er is een vragenlijst onder patiënten gedistribueerd om informatie te verkrijgen over de ervaringen en verwachtingen van patiëntenorganisaties en hun patiënten betreffende de registratie en data. Registers voor zeldzame ziekten worden vaak beheerd door universiteiten, de farmaceutische industrie of publieke instellingen, echter, uiteindelijk behoren patiëntendata aan de patiënt toe. Vandaag de dag nemen patiënten steeds meer initiatief tot een actieve rol in het initiëren, ontwerpen, financieren en zelfs het direct verzamelen en delen van data binnen hun eigen register. Het is dus nodig hen actief in dit proces te betrekken.

Alvorens het inschrijven in een register zijn de belangrijkste zaken die aan de patiënt moeten worden meegedeeld wat de doelen van het register zijn, of via het register patiënten benaderd kunnen worden voor deelname aan klinische trials, wie er toegang tot data heeft, of en op welke voorwaarden de patiënt het recht heeft zich terug te trekken, bij wie het eigenaarschap van de data ligt en de contactinformatie van het register. De meerderheid van de patiënten geeft aan dat wanneer zij hun participatie aan het register willen beëindigen zij het wenselijk achten dat de data geanonimiseerd worden voor toekomstig onderzoek, een minderheid vindt dat de data vernietigd moet worden. Bij sluiting van een register willen de meeste patiënten dat de data beschikbaar worden gemaakt voor een ander register of wetenschappelijk onderzoek. Slechts een klein percentage vindt dat de data voor een beperkte of onbepaalde tijd moet worden opgeslagen, of worden vernietigd. Wat het beheer van een register betreft zien de meeste deelnemers van het onderzoek graag patiëntenvertegenwoordigers in het bestuur die betrokken worden bij het vaststellen van de doelen van het register, de ethische en juridische kwesties, de toegang tot data, communicatie met de gebruikers en financiële en administratieve kwesties. Een lange houdbaarheid van een register is cruciaal voor het bereiken van de doelen. Het onderzoek heeft uitgewezen dat de meeste deelnemers menen dat de Europese Commissie/een EU bureau, universiteiten of onderzoeksinstituten en patiëntenorganisaties de houdbaarheid van een register kunnen verzekeren. Daarnaast werden ziekenhuizen, stichtingen, regionale autoriteiten en de farmaceutische industrie door een kleiner percentage genoemd. Het EU Handvest voor Fundamentele Rechten definieert de rechten van de patiënt wanneer het om gevoelige data gaat. Het is van groot belang dat registratie van patiënten en het verzamelen van data de voordelen van onderzoek naar de individuele deelnemers garanderen.

In januari 2014 hebben zestien lidstaten een nationaal plan of nationale strategie aangenomen; voor zowel codificatie als inventarisatie wordt Orphanet het meest gebruikt. Ook binnen het nationaal plan is het geven van meer inspraak aan patiëntenorganisaties bij het coördineren van onderzoek naar zeldzame ziekten een belangrijk aspect. Patiëntenorganisaties zouden in de EU expertise groepen en comités moeten participeren, koepelorganisaties moeten worden ondersteund en lidstaten zouden de dialoog met patiëntenorganisaties moeten aangaan.
Bij nationale plannen en strategieën is het aanleggen van kwalitatieve registers een belangrijk element.  Er zijn twee bronnen van patiëntendata; onderzoeksgeoriënteerde datasets (registers, cohorten en vragenlijsten) waarbij onder andere de incidentie en prevalentie van een aandoening in kaart worden gebracht en zorggeoriënteerde datasets (elektronisch patiëntendossier).  Het is belangrijk dat data worden geregistreerd zodat onderzoekers kunnen zien welke data waar en onder welke omstandigheden beschikbaar zijn, met inachtneming van wettelijke verplichtingen. Echter, over het algemeen zijn registers duur in het onderhoud en vereisen hoog gekwalificeerd personeel. Registers geven weinig kansen tot publiceren en data zijn vaak incompleet, van slechte kwaliteit of worden niet gebruikt. Een veelvoorkomend probleem is het verspillen van expertise en middelen, daarom moet de oprichting van kwalitatieve databanken gestimuleerd worden en er moet voordeel gehaald worden uit de voorhanden zijnde technologie om de databanken te delen. Patiëntenregisters voor zeldzame ziekten en datacollecties moeten zoveel mogelijk internationaal opereren. De procedures waarmee data verzameld en uitgewisseld worden moeten geharmoniseerd en consistent zijn, zodat de data samengevoegd kunnen worden wanneer het nodig is statistisch gezien een sufficiënt aantal data te hebben voor klinisch onderzoek en in het belang van de volksgezondheid. Bestaande en toekomstige patiëntenregisters en datacollecties moeten dus een lange houdbaarheid hebben. Publiekprivate samenwerkingen voor registers van zeldzame ziekten moeten in consideratie worden genomen wanneer mogelijk als een lange-termijn model voor optimalisatie van bronnen, duurzaamheid en co-creatie van kennis.

Het E-rare consortium (2010-2014) bestaat uit vijftien Europese lidstaten en negentien onderzoeks (financierende) bureaus of ministeries, bijkomende leden zijn Canada en Zwitserland. E-rare organiseert gezamenlijke transnationale oproepen om onderzoek naar zeldzame ziekten te financieren waarbij de nadruk ligt op jonge onderzoekers en nieuwe therapeutische benaderingen voor klinische studies, pre-klinisch therapeutisch onderzoek, fysiopathologie en sociale- en menswetenschappen. E-rare levert een grote bijdrage aan transnationaal onderzoek naar zeldzame ziekten en het financieren ervan en is een erkende katalysator van onderzoekssamenwerkingen en uitwisselingen. In de nabij toekomst zal E-rare zijn partners uitbreiden met meer deelnemende landen en zijn samenwerking met de IRDiRC versterken. Patiëntenorganisaties zullen meer betrokken worden. Op basis van advies van de IRDiRC is vastgesteld dat het beleidsplan (en aanvullende richtlijnen) van de IRDiRC van relevantie zijn om onderzoeksresultaten versneld te vertalen in een groter aantal goedgekeurde weesgeneesmiddelen. Daarvoor moet onderzoek naar zeldzame ziekten zoveel mogelijk in samenwerkingsverband geschieden. De aanbevelingen van de IRDiRC zijn onder andere:
- Financiële bronnen, data en resultaten moeten gedeeld worden tussen de verschillende onderzoeksprojecten van de IRDiRC en publiekelijk beschikbaar worden gesteld aan de gemeenschap.
- Herhaling van onderzoek moet waar nodig vermeden worden.
- Bij onderzoek naar zeldzame ziekten moeten patiënten en/of hun vertegenwoordigers betrokken worden in alle relevante aspecten van het onderzoek.
- Er moet gehoor gegeven worden aan internationale, nationale, regionale en lokale wetgeving/richtlijnen met inachtneming van gegevensbescherming en ethische goedkeuring.
- Onderzoeksprojecten moeten criteria en standaarden hanteren voor de evaluatie, kwalificatie en validatie van biomarkers.
- Registers voor zeldzame ziekten moeten zich richten op een wereldwijde strekking en uitvoering; Samenwerking en harmonisatie tussen registers moet ten alle tijden nagestreefd worden, hierbij is het verstandig om data te linken aan/over te brengen naar bestaande platforms.
- De registers moeten niet exclusief op een enkele therapeutische interventie of product zijn gefocust.
- Onderzoeksprojecten moeten bijdragen aan de ontwikkeling en evolutie van standaarden voor studies naar het natuurlijk verloop van een zeldzame ziekte. De resultaten van studies naar het natuurlijk verloop moeten overwogen worden in het ontwerpen van klinisch onderzoek.
- Onderzoeksprojecten moeten hun resultaten publiceren binnen een aanzienlijke tijd in collegiaal getoetste wetenschappelijke tijdschriften, bij voorkeur met vrije toegang.

Om deze richtlijnen van IRDiRC te kunnen implementeren moet er tijdig en continu dialoog over de strategie van klinische ontwikkelingen worden bewerkstelligd. Dit gebeurt met behulp van het ontwikkelen en uitbreiden van richtlijnen door regelgevers en belanghebbenden voor het klinisch ontwikkelen van geneesmiddelen voor specifieke of aan elkaar gerelateerde zeldzame ziekten, uiteraard binnen het kader van regionale en nationale wetgeving. De regelgevers en sponsoren moeten elkaar aanvullen in het opzetten van trials voor zeldzame ziekten door informatie met elkaar uit te wisselen over de problemen die zich zouden kunnen voordoen en om ervoor te zorgen dat aan de vereisten van de regelgevers voldaan worden. Met het oog op Horizon 2020 moeten door de Europese Commissie gefinancierde onderzoeksprojecten ondersteund worden en begeleiding in regelgeving bij het ontwerpen van klinische trials en alternatieve statistieke methodes worden aangeboden. Er dient prioriteit gegeven te worden aan het aanmoedigen van klinisch onderzoek naar zeldzame therapeutische indicaties, met name aan reeds goedgekeurde geneesmiddelen waarvan het gebruik en de veiligheid al is onderzocht. Een ander streefpunt is het vergroten van de evenredigheid van succes tussen het verkrijgen van weesgeneesmiddelstatus en het verkrijgen van toestemming voor het op de markt brengen van een geneesmiddel zodat er meer therapieën beschikbaar komen.
Daarnaast moet het mogelijk gemaakt worden dat patiënten eerder en gemakkelijker toegang krijgen tot geneesmiddelen wanneer sprake is van ernstige aandoeningen waarvoor geen adequate behandeling bestaat.
De bescherming van data is een cruciaal onderwerp binnen het wetenschappelijke gezondheidsonderzoek. Europese wetgeving is een fundamentele bron voor onderzoek naar zeldzame ziekten. In het geval van zeldzame ziekten betekent het dat men met zeldzame data te maken heeft zodat het noodzakelijk is dat onderzoeksdata banken een lange houdbaarheid genieten; de data moeten gedeeld en hergebruikt worden. Patiënten met een zeldzame ziekte uiten vaak de wens dat hun data gedeeld wordt ter bevordering van ontwikkelingen in wetenschappelijk onderzoek. Er zijn echter ethische kwesties die besproken moeten worden; zeldzame persoonlijke data zijn vaak identificeerbare data, wat leidt tot risico’s in de bescherming van deze data. De kaderwetgeving van de Europese Unie staat voor grote uitdagingen die veroorzaakt worden door een scala aan ontwikkelingen zoals technologische ontwikkelingen, de nieuwe grootschaligheid van databanken, methodologische veranderingen (introductie van Clouds) en een vermeerdering van internationale wetenschappelijke samenwerkingsprojecten. Dit leidt tot een groeiende behoefte aan het moderniseren van regels op Europees niveau en het vinden van een balans tussen fundamentele bescherming van rechten met inachtneming van de behoeften van wetenschappelijke onderzoeksactiviteiten.
Een veelvoorkomend onderwerp is de rol van de patiënt in het ontwikkelen van geneesmiddelen en hun betrokkenheid bij hun behandeling. OpenNotes is een nationaal initiatief dat de patiënten meer inzicht in de aantekeningen van hun artsen wil geven. Middels een studie hebben zij de wensen van patiënten en artsen in kaart gebracht om een nauwere samenwerking tussen beide partijen te onderzoeken. Patiënten vinden het belangrijk om gezien te worden als partner met controle op hun medische zorg. Ze verwachten van hun artsen dat zij betrokken worden bij het maken van beslissingen. Het toegang hebben tot medische aantekeningen is voor veel patiënten een belangrijk onderdeel bij het kiezen van een behandeling of arts. Veel artsen vrezen dat dit hen bindt aan het maken van langere aantekeningen en dat zij meer vragen en berichten van patiënten zullen krijgen; toch is dit meestal niet het geval. Uit de OpenNotes studie is gebleken dat 88% van de deelnemende artsen het delen van hun aantekeningen met hun patiënten een goed idee vindt.
Ter uitbreiding van de samenwerkingen binnen Europa werkt de European Medicines Agency (EMA) sinds 2008 samen met de Health-technology-assessment (HTA) lichamen. HTA lichamen bieden aanbevelingen voor geneesmiddelen en andere medische interventies die betaald of vergoed kunnen worden door de gezondheidszorg in een bepaalde lidstaat. Vanwege de toenemende druk op gezondheidszorgbudgetten hebben zij steeds meer invloed gekregen op de toegang van patiënten tot nieuwe geneesmiddelen. Wanneer marktautorisatie is verkregen vergelijken de HTA lichamen de relatieve effectiviteit van geneesmiddelen om hun nut ten aanzien van de gezondheidszorg in hun gebied te bepalen, terwijl de regelgevers de verhouding tussen de voordelen en de risico’s bepalen. Soms nemen de HTA lichamen ook de financiële kosten van geneesmiddelen mee in hun beoordeling in samenspraak met nationale wetgeving. De EMA erkent dat sommige nieuwe geneesmiddelen die marktautorisatie ontvangen niet vergoed worden of niet worden ingezet zoals verwacht. Samenwerking tussen geneesmiddel regelgevers en HTA lichamen is van belang voor patiënten; het heeft het potentieel toegang tot deze geneesmiddelen te bevorderen en de kosten voor sponsoren terug te brengen door het ontwikkelingsprogramma voor geneesmiddelen te richten op het genereren van data die relevantie heeft voor regelgevende en HTA behoeften. De EMA heeft een aantal verplichtingen jegens andere organisaties in Europa, zoals wetenschappelijk onderbouwde meningen geven ter ondersteuning van de marktautorisaties van de Europese Unie en het uitbrengen van adviezen voor geneesmiddel-gerelateerde problemen en  het samenwerken met instituten en zusterbureaus bij grote gevaren voor de Europese volksgezondheid zoals het H1N1 influenzavirus in 2009. De EMA werkt samen met de volgende organisaties: instituten van de Europese Unie, gedecentraliseerde bureaus van de EU, Lidstaten van de EU, kandidaat-lidstaten voor toelating tot de EU. Daarnaast heeft de EMA afspraken met regelgevers in the VS, Canada, Japan, Zwitserland, Australië, Nieuw-Zeeland en Israel en ondersteunt de samenwerking van de Europese Commissie met farmaceutische bedrijven in China, India en Rusland.

De EMA heeft sinds 2003 een regeling met de Food and Drug Administration (FDA). De regeling staat toe dat vertrouwelijke informatie tussen de EMA en de FDA wordt uitgewisseld over regelgevende en wetenschappelijke processen, waaronder informatie over wetgevingsontwerpen en ontwerpen voor regelgevingbegeleiding en daarnaast niet-publieke informatie die de kwaliteit, veiligheid en efficiëntie van geneesmiddelen voor menselijk en veterinair gebruik garandeert. De EMA en FDA delen voorts informatie over marktautorisatieprocedures, waarbij producten die beoordeeld worden zowel in de Europese Unie als in de Verenigde Staten worden uitgebracht. De samenwerking vindt plaats middels teleconferenties en uitwisseling van personeel en is gericht op administratieve simplificatie. De vaststelling van een weesgeneesmiddel is in de meeste gevallen divergent, maar ontwikkelingsrichtlijnen zouden geharmoniseerd moeten worden.

Sinds 2009 heeft de FDA een permanente vertegenwoordiger in het kantoor van de EMA in Londen en sinds 2010 heeft de EMA een vertegenwoordiger in het FDA kantoor. Gezamenlijk hebben zij een nieuwe cluster opgezet over onderwerpen van geneesmiddelenbewaking (veiligheid van geneesmiddelen). De clusters bestaan uit vergaderingen tussen de EMA en regelgevers buiten de Europese Unie waarbij gefocust wordt op specifieke onderdelen die een intensievere uitwisseling van informatie en samenwerking eisen. Door de recente oprichting van de EMA’s comité voor de geneesmiddelenbewaking zullen de clusters een forum bieden voor een meer systematische en gefocuste uitwisseling van informatie over de veiligheid van geneesmiddelen. Health Canada, de afdeling van de Canadese regering die over de gezondheidszorg gaat, en de met de FDA vergelijkbare Japanse overheidsorganisatie zijn tevens betrokken in enkele clusters. De clusters zijn de laatste stap in de aanpak van de FDA en EMA om internationale samenwerking te verruimen en te bewerkstelligen. Deze manier van samenwerking heeft een belangrijke invloed op de veiligheid en kwaliteit van geneesmiddelen die gedistribueerd worden naar consumenten over de gehele wereld.

Ondanks de hierboven beschreven ontwikkelingen en toekomstplannen is er nog een lange weg te gaan. Wetenschappers hebben te maken met grote onderlinge concurrentie, wat samenwerken vaak bemoeilijkt en soms zelfs nagenoeg onmogelijk maakt. Wij hopen dat een verscherpt Europees juridisch beleid en de invloed van huidige en toekomstige Europese projecten en initiatieven hier op positieve wijze spoedig verandering in zullen brengen.