Italiaanse FOP Symposium in Parma
22 en 23 maart 2013

De Italiaanse FOP vereniging heeft in maart 2013 een internationaal FOP symposium gehouden
Vrijdag 22 en 23 maart 2013 vond er een internationaal FOP symposium in Parma plaats. Het symposium was uitstekend georganiseerd door de voorzitter Enrico Christoforetti en Massimo Alfieri van de Italiaanse FOP vereniging. De lezingen werden gehouden in het Ospedale Maggiore di Parma. Wetenschappers en vertegenwoordigers van patiëntenorganisaties uit verschillende werelddelen waren uitgenodigd om lezingen te geven. Hieronder kunt u de samenvattingen van de voordrachten die op deze twee dagen gehouden zijn lezen en via onderstaande link kunt u de bijbehorende PowerPoint presentaties vinden. http://www.fopitalia.it/presentazioni,-servizi-fop-parma-2013.html

Dag één, vrijdag 22 maart 2013

 

Prof. Giancarlo Izzi, (The University Hospital of Parma Italy) “Introduction of the day”

Prof. Giancarlo Izzi is werkzaam in het ziekenhuis van Parma. Oorspronkelijk is het ziekenhuis opgericht voor de kinderen van Parma. Prof. Giancarlo Izzi benadrukte dat het in het ziekenhuis niet alleen gaat om het behandelen van de ziekte van de kinderen, maar dat het erg belangrijk is om ook oog te hebben voor het kind zelf. Het is erg belangrijk dat een kind zodanig geholpen wordt, dat het met zijn ziekte de maatschappij aan kan en uiteindelijk ook goed kan participeren in de samenleving. Een congres heeft een belangrijke meerwaarde, omdat het een platvorm biedt voor wetenschappers en artsen om samen te zoeken naar antwoorden die kunnen leiden tot een mogelijke behandeling voor FOP.

Dr. Elisa Rozzi, (head of rare diseases region Emilia Romagne, Italy)

Dr. Elisa Rozzi benadrukte dat het een bijzondere dag was. Om deze dagen te kunnen organiseren is er veel passie, kracht en doorzettingsvermogen nodig. De families die deze dagen hebben georganiseerd zijn erg bijzonder, ondanks het feit dat ze al zoveel aan hun hoofd hebben, kregen ze het toch voor elkaar om een dag als deze te kunnen organiseren. In Italië is er al een lijst met zeldzame ziekten opgesteld, echter, een nationaal netwerk voor zeldzame ziekten ontbreekt nog. Daarbij is het belangrijk dat data over zeldzame ziekten op één plek geregistreerd worden. Het punt met zeldzame ziekten is dat ze niet veel voorkomen, wat het moeilijk maakt voor artsen en patiënten om de ziekte te herkennen. Door artsen te trainen in het herkennen van zeldzame ziekten kan het herkenningsproces versneld worden. In 2001 is in Italië een project opgestart waarin de implementatie van een registratiesysteem is gerealiseerd. Men kon allerlei informatie over de patiënten terugvinden in dit registratiesysteem, zoals welke medicijnen er zijn gebruikt en welk zorgbeleid is gehanteerd voor de patiënt. Dit biedt enige handvatten voor de artsen en geeft ook inzicht in de epidemiologische gegevens met betrekking tot zeldzame aandoeningen. In een paar jaar tijd is deze database uitgegroeid tot meer dan 10.000 geregistreerde patiënten. Helaas zijn nog niet alle zeldzame aandoeningen zoals FOP opgenomen in dit registratiesysteem. Het is aan de overheid om opdracht te geven voor opname van zeldzame ziekten in het register. Momenteel is het van belang dat alle zeldzame ziekten die nog niet staan geregistreerd in de toekomst opgenomen worden. Vervolgens zal het mogelijk zijn om informatie over de patiënten te registreren, zoals dit voor andere zeldzame aandoeningen reeds is gedaan. Een groot voordeel van dit systeem is dat alles wordt gestructureerd, omdat zeldzame ziekten nogal van elkaar verschillen. Op deze manier zal er een consensus ontstaan over de behandelwijze voor zeldzame ziekten.

Dr. Robert Pignolo (University of Pennsylvania, Philadelphia, USA)“The Natural history of FOP revisted”

Dr. Robert Pignolo bracht de problematiek in kaart bij het opzetten van een klinische trial. Momenteel is er te weinig bekend over het natuurlijk beloop van de aandoening bij FOP patiënten, waardoor het moeilijk is om inzicht te verkrijgen in wat er daadwerkelijk is veranderd in het beloop van de aandoening door een medicijn. Verder zijn er nog te weinig biomarkers (zoals calciumwaarden) bekend waaraan mogelijk eventuele veranderingen kunnen worden afgelezen. Tot slot is er ook nog niets beschreven over de diversiteit bij patiënten, waar men ook rekening mee moet houden bij het vaststellen van eventuele veranderingen die toegeschreven kunnen worden aan het medicijn. Bij het opzetten van een klinische trial is het belangrijk dat de onderzoekspopulatie representatief is voor de hele populatie, in dit geval alle FOP patiënten. Bij een klinische trial is het belangrijk dat er uitkomstwaarden gehanteerd worden, waaraan men kan zien of het medicijn het gewenste effect heeft. Mogelijke uitkomsten zijn de veranderingen in functie van de gewrichten, het aantal zwellingen en de plaatsen van de zwellingen.
Kortom er zijn verschillende manieren om een klinische trial op te zetten, echter, op dit moment is er nog te weinig informatie bekend over het natuurlijk beloop.
Verder heeft dr. Pignolo nog stilgestaan bij een vragenlijst met betrekking tot flare ups bij FOP. Deze vragenlijst is opgesteld om meer inzichten te verkrijgen omtrent de flare ups. Reeds 44 landen hebben meegedaan en 479 patiënten hebben de gegevens ingevuld en teruggestuurd. In deze vragenlijst zijn vragen opgenomen die gaan over de symptomen van flare ups, locaties, duur en frequentie, bijgeleidende symptomen, geassocieerde symptomen en de progressie van FOP zonder symptomen van flare ups. Tot slot zijn er vragen in opgenomen die te maken hebben met het medicijngebruik van FOP patiënten.


Dr. Maurizio Pacifici (University of Pennsylvania, Philadelphia, USA) “Next steps toward a possible retinoid based therapy for FOP”

Dr. Maurizio Pacifici heeft zich afgevraagd wat de oorzaken van het ziektebeloop van FOP kunnen zijn. Bij FOP gebeurt er hetzelfde als wat er bij embryo’s tijdens de ontwikkeling gebeurt. Voorlopercellen treden uit de bloedvatwand en vormen kraakbeenweefsel, dit wordt vervolgens omgezet in botweefsel. FOP is autosomaal dominant overerfbaar, dit betekent dat als één van de twee allelen afwijkend is, de ziekte tot uiting komt door een mutatie in de ALK2 receptor. Niet alleen bij FOP ontstaat botvorming op plaatsen waar dit niet de bedoeling is, ook myositis ossificants circumscripta is een dergelijke aandoening. Echter, hierbij is de botvorming in spieren en ander zacht weefsel milder en wordt uitgelokt door trauma of chirurgie. Soldaten die tijdens oorlogsgeweld een ledemaat verloren hebben kunnen ook last krijgen van extra botvorming. Dit is een veelvoorkomend probleem bij soldaten.
Bij het ontwikkelen van medicijnen zijn er verschillende aangrijpingspunten in het proces van botvorming waarop het medicijn zou kunnen aangrijpen. Tegenwoordig concentreert men zich op het stoppen van de vorming van kraakbeen uit stamcellen. Een mogelijk middel wat hiervoor gebruikt kan worden is retinolzuur. Het nadeel van retinolzuur is dat het op veel andere receptoren aangrijpt, het is niet specifiek genoeg waardoor er teveel bijwerkingen optreden. Met behulp van de FOP muis is het mogelijk om de effectiviteit van potentiële middelen te testen. Momenteel wordt de structuur van het retinolzuur onderzocht en wordt er geprobeerd om de structuur dusdanig te veranderen dat het specifieker zal binden aan de gemuteerde receptor.
De toekomstplannen van de onderzoeksgroep zijn om een ander diermodel te ontwikkelen welke de zelfde symptomen en beloop hebben als bij FOP patiënten. Op deze manier kunnen de medicijnen in een realistischer model getest worden. Mocht het middel uiteindelijk effectief blijken te zijn, dan moet er een omzettingstabel ontwikkeld worden. Met behulp van deze tabel kan er bepaald worden welke dosis effectief zal zijn bij mensen. Bij het testen van het medicijn moet er rekening gehouden worden met mogelijke bijwerkingen. Deze zijn anders bij kinderen dan bij volwassenen, het medicijn zou effectief kunnen zijn, maar als de bijwerkingen te belastend zijn, dan zal het medicijn niet op de markt gebracht worden.

Prof. Jim Triffit, (University of Oxford, UK)“FOP research in Oxford: Therapeutic Developments”

Prof. Jim Triffit legde uit dat er meerdere soorten mutaties zijn gevonden die FOP veroorzaken. Het is belangrijk dat er een identificatie plaatsvindt van de klassieke mutatie en de atypische mutaties. Men weet dat alle mutaties die bekend zijn leiden tot een destabilisatie van de activiteit van de ACRV1 receptor. Echter, de ene mutatie heeft een groter effect dan de ander. Tot slot heeft prof. Triffit verteld dat Dr. Alex Bullock de 3D structuur van de ALK2 receptor in kaart heeft gebracht.

Dr. Alex Bullock (University of Oxford, UK) “Research in Oxford: Therapeutic Developments”

Dr. Alex Bullock heeft uitleg gegeven over een groep enzymen, namelijk de kinase. De kinase familie is een van de grootste groep enzymen in het lichaam en is betroken bij veel processen in het lichaam. Er wordt reeds veel onderzoek gedaan naar deze groep enzymen. Er is een aantal medicijnen welke gebruikt wordt in klinische setting die de kinase kunnen remmen. Een techniek die gebruikt wordt om te onderzoeken of een middel goed werkt of niet is de complementaire screening voor BMP remmers. Op deze manier worden er meerdere potentiële middelen tegelijk getest op hun remmende werking. Dit verschaft inzichten in welke middelen potentieel kunnen worden gebruikt als medicijn bij FOP.

Dr. Paul Yu, (Harvard Medical School, Boston, USA)“Signaling of ALK2 GS-domain mutants requires type II receptor cooperation ”

Dr. Paul Yu doet onderzoek naar de activiteit van de ALK2-receptor. De ALK2-receptor bestaat uit twee delen. Om de activiteit en de rol van de ALK2-receptor te onderzoeken wordt er gebruik gemaakt van een genetisch gemodificeerde muis. Tijdens zijn presentatie heeft dr. Yu laten zien wat de veranderde activiteit van de ALK2-receptor voor effect heeft. Tevens kan er met deze genetisch gemodificeerde muis gekeken worden naar het effect van eventuele medicijnen, zoals dexamethason. Als er achterhaald is welk type receptor van de ALK2-receptor overactief is, kan hier specifiek een medicijn voor worden ontwikkeld.

Dr. Gonzalo Sanchez Duffhues, (Leiden University Medical Center, NL) “Turning blood cells into bone cells”

Dr. Gonzalo Sanchez Duffhues vertelde over een publicatie in Nature Medicine: Endothelial cells an additional origin for ectopic bone. Deze publicatie gaat over het feit dat het mogelijk is om endotheel cellen vanuit het bloed om te zetten in mesenchymale cellen. Deze mesenchymale cellen kunnen weer veranderen in vetcellen en botcellen met behulp van specifieke groeisignalen. Door BMPs toe te voegen aan de mesenchymale cellen wordt er bot gevormd. Dit zou een rol kunnen spelen bij FOP.
Momenteel wordt er onderzoek gedaan naar de mogelijkheid om met behulp van antisense oligonucleotiden (AONs) de ALK2 receptor te blokkeren. Dit zijn DNA sequenties die specifiek kunnen binden aan het gemuteerde deel van de ALK2 receptor. Op deze manier zou het mogelijk kunnen zijn om de over activiteit van de ALK2 receptor te remmen. Het doel is om de activiteit te normaliseren van de ALK2 en niet een gehele inactiviteit, omdat een gehele inactiviteit zal resulteren in een toename van bijwerkingen.
Verder heeft dr. Duffhues nog stilgestaan bij de rol van endotheelcellen bij botvorming na trauma of ontsteking. Het lijkt zo te zijn dat stoffen die het immuunsysteem stimuleren een rol spelen bij de toename van BMP, wat op zijn beurt de osteoblast cellen stimuleert. Verder is er een ander lichaamseigen stof ontdekt die een negatief invloed heeft op de botheling. Deze stof zou nader onderzocht moeten worden. Een mogelijkheid zou zijn om een ontstekingsremmend medicijn te ontwikkelen welke niet het gehele immuunsysteem plat legt, maar alleen dat deel van het immuunsysteem dat aanzet tot meer botvorming.

Dr. Gerard Pals (VU Medical Center, Amsterdam, NL) “ In vitro model for FOP”

Dr. Pals vertelde ons over het kweken van huid fibroblasten. Met behulp van deze huid fibroblasten is het mogelijk om het effect van bepaalde eiwitten op FOP te testen. Dit doen ze door fibroblasten in het lab te kweken. Het onderzoek legt de nadruk op het ontstaan van de botvorming. De uitkomsten worden vergeleken met de uitkomsten gevonden tussen fibroblasten van mensen en muizen. Dr. Pals besteedde nog aandacht aan het Europese FOP Consortium dat in november vorig jaar in Amsterdam werd georganiseerd. Volgens hem is wetenschappelijke concurrentie gezond, maar vanwege het zeldzame karakter van FOP en het daardoor veroorzaakte gebrek aan geld, is het belangrijk een samenwerking tussen de wetenschappers tot stand te brengen.

Prof. Eileen Shore, (University of Pennsylvania, Philadelphia, USA) “Progressive Osseous Heteroplasia and GNAS gene inactivation”

Normaal gesproken is na de geboorte de aanmaak van bot gelimiteerd tot het tegengaan van degeneratie en het genezen van fracturen. Echter, dit gaat niet altijd goed.
Bij heterotopische ossificatie ontstaat bot op plekken waar dit niet zou moeten gebeuren. In het onderzoek laboratorium richten wij ons op twee genetische aandoeningen waarbij extra bot wordt gevormd; FOP en POH. Bij beide aandoeningen worden “gezonde” botten gevormd, zij het op plaatsen waar het niet hoort. Ons onderzoek heeft zich gericht op het vinden van het gen dat verantwoordelijk is voor deze aandoeningen en op het beter begrijpen van het verloop van beide aandoeningen. FOP en POH zijn zeer gelijksoortige aandoeningen, de enige verschillen zijn dat er bij POH geen “afwijkende” tenen worden vastgesteld, de botaanmaak niet wordt voorafgegaan door zogeheten flare-ups en dat bij POH de botaanmaak zich meer uit als een soort web in het bindweefsel.

Dr. Frederick Kaplan, (University of Pennsylvania, Philadelphia,USA)“From mysteries to medicines Drug development for FOP”

FOP is een zeer mysterieuze aandoening, in 2006 is eindelijk het gen gevonden dat voor deze aandoening verantwoordelijk is en vandaag de dag richten wij ons op het vinden van een medicijn. Voor het vinden van een medicijn zijn diermodellen onmisbaar en door de ontdekking van het gen kunnen wij die maken. De afgelopen jaren zijn er verschillende ontdekkingen gedaan die ons dichter tot een medicatie brengen, toch is er nog een lange weg te gaan. Het gen is alleen de architect, nu moeten wij ons richten op de “bouwers”, dit kunnen omgevingsfactoren zijn, maar ook allerlei andere mechanismen in het lichaam, zoals het immuunsysteem. Er zijn verschillende manieren om de extra botvorming bij FOP te stoppen, hierbij kan gedacht worden aan het onderdrukken van de uitlokkende factoren die de ontstekingen veroorzaken, de signaal routes blokkeren en het foute DNA veranderen. Toch loopt men bij klinische trials tegen vele problemen aan, die veroorzaakt worden door gebrek aan kennis over het natuurlijk verloop van FOP, het gebrek aan biomarkers en een gebrek aan middelen om de effectiviteit van een behandeling te valideren. Wij richten ons op het behandelen van acute flare-ups, preventie van nieuwe flare-ups en het verwijderen van het ectopisch bot.

Prof. Petra Seemann, (University of Berlin, Germany)“Advances of research on FOP in Berlin”

De variatie in de uiting van FOP bij de patiënten ligt met name in de specifieke mutatie die de patiënt heeft in het ACVR1 gen. Echter, het is niet alleen deze mutatie die bepalend is voor de uitingsvorm van FOP. Ook andere genetische mutaties kunnen een effect hebben op het beloop van de ziekte. Daarbij moet men ook rekening houden met eventuele omgevingsfactoren die een rol kunnen spelen in de ziekte, hierbij moet men denken aan leefstijl van de patiënt, trauma’s, infecties en het dieet van de patiënt. Deze factoren hebben allemaal hun eigen bijdrage in de uitingsvorm van FOP en verklaart daarmee ook de variatie die men ziet onder FOP patiënten.

Dr. Genevieve Baujat  (Institut de Recherche Necker Enfants Malades CHU, Paris, France) “Atypical FOP cases: A potential pitfall in the diagnostic”

Dr. Genevieve Baujat vertelde ons over een studie van twee groepen FOP patiënten, namelijk de patiënten die de klassieke FOP mutatie hebben en patiënten die vallen onder de groep FOP variant. Daarbij zijn de begeleidende factoren genoemd die extra aanwezig zijn bij de patiënten die lijden onder FOP plus. Er is een studie gedaan en daarbij is gekeken naar:

  • Leeftijd bij eerste flare-up en begeleidende factoren
  • Anatomische progressie 
  • Ernst
  • Veranderingen
  • Respons op verschillende uitlokkende factoren, zoals ontsteking en trauma

Dr. Renata Bocciardi, (University of Genova, Italy)“Regulation of ACVR1 gene expression a tool for targeting the BMP signaling pathways”

Dr. Renata Bocciardi heeft aandacht besteed bij mogelijke middelen die gebruikt kunnen worden als medicijn. Een aantal potentiële medicijnen wordt al gebruikt bij de behandeling van andere aandoeningen. Echter, de effectiviteit in de behandeling van FOP moet nog bewezen worden.

Dag 2, zaterdag 23 maart 2013

Prof. Tauro Neri (The University Hospital of  Parma, Italy) “introduction of the day”

Tauro Neri had veel bewondering voor de organisatie en de betrokkenheid van de families en patiëntenorganisaties. Tauro Neri vertelde dat er in het ziekenhuis waar hij aan verbonden is gewerkt wordt met gecertificeerde lijsten. Met behulp van deze lijsten is het mogelijk om de diagnostiek bij zeldzame aandoeningen te vergemakkelijken. Tauro Neri is coördinator van zeldzame ziekten, dit betekent dat hij zich voornamelijk bezighoudt met het diagnosticeren van zeldzame ziekten. Voor een arts is het bijna niet mogelijk om op de hoogte te blijven van alle ontwikkelingen binnen de zeldzame aandoeningen, tevens zijn artsen niet altijd op de hoogte van welke zeldzame aandoeningen bekend zijn. Dit heeft als gevolg dat het diagnosticeren van kinderen niet snel verloopt. Tevens is het moeilijk voor de artsen om de juiste behandeling in te zetten en de familie op de juiste manier te informeren, omdat zij niet over de juiste kennis beschikken. Dit is een tekortkoming vanuit ziekenhuizen en artsen dat als gevolg heeft dat er niet altijd zorg op maat geboden kan worden. Dit is niet alleen uiterst frustrerend voor de patiënt, maar ook de artsen ervaren dit als een frustrerend feit. Er is vraag naar een nationaal certificatiecentrum waar de informatie over zeldzame ziekten geregistreerd wordt. Bij dit centrum kunnen de patiënten worden aangemeld en zorgt het centrum ervoor dat de juiste informatie bij de arts terecht komt. Met behulp van dit centrum is het mogelijk om de arts te ondersteunen en de arts op de juiste manier te kunnen informeren over de aandoening. Tauro Neri benadrukte dat er nog veel moet gebeuren om dit te kunnen realiseren, maar dat een internationale samenwerking hier zeker aan zal bijdragen.

Dr. Ermanno Baldo, (Primario Pediatria Ospedale S.Maria del Carmine, Rovereto Italy )“Clinical aspects of FOP patients treatment: presentation of two cases”

Dr. Ermanno Baldo heeft besproken welke problemen zich kunnen voordoen tijdens een flare-up. Het is nog niet geheel bekend welke begeleidende verschijnselen er kunnen zijn. Dit maakt het belangrijk dat er een database ontwikkeld wordt waarin allerlei informatie over de patiënt geregistreerd wordt. Op deze manier is het mogelijk om een bepaald patroon in kaart te brengen, zodat het diagnosticeren vergemakkelijkt wordt. Om de diversiteit in het optreden van flare-ups te illustreren, zijn er een aantal gevallen besproken. Uit de voorbeelden is gebleken dat er behoefte is aan richtlijnen met betrekking tot de behandeling van FOP. Door een internationale samenwerking en het ontwikkelen van een database kan dit vergemakkelijkt worden.

Dr. Rolf Morhart, (Medical Director, Department of Pediatrics. Klinikum Garmisch-Partenkirchen, Germany) “Typical clinical problems in FOP patients”

Dr. Rolf Morhart is kinderarts in Duitsland. Het behandelen van kinderen met FOP is niet eenvoudig, er is namelijk nog geen wetenschappelijk bewijs beschikbaar over een effectieve behandeling. Op het moment wordt er behandeld op basis van andermans en eigen ervaringen. Dr. Morhart heeft stil gestaan bij de voorkeurslocaties van flare-ups. Een arts die nog geen ervaring en/of kennis heeft over FOP, zal bij het zoeken naar een verklaring van de symptomen die optreden bij een flare-up, meerdere diagnoses in overweging nemen alvorens te denken aan een flare up die hoort bij FOP. Dit betekent dat de herkenning van een flare-up nog niet optimaal is. Tegenwoordig zijn er verschillende therapeutische mogelijkheden die uitgeprobeerd worden om het aantal zwellingen te doen afnemen. Tot slot heeft dr. Morhart stil gestaan bij andere complicaties die kunnen optreden bij een flare up zoals drukplekken en ulcera. Ook voor de complicaties is er nog geen consensus bereikt over wat nu de juiste behandelingswijze is. Doordat er nog geen consensus is bereikt en voorkomen beter is dan genezen zijn er een aantal preventieve maatregelen die FOP patiënten kunnen nemen om ulcera vorming te voorkomen. Hieronder vallen een adequaat voedingspatroon, dagelijkse inspectie van de huid op wondjes, niet te lang in dezelfde houding zitten of liggen en het gebruik van een drukverminderende matras of bed.
Een ander verschijnsel dat weleens optreedt bij FOP patiënten is een longontsteking. Factoren die een rol spelen bij het ontstaan van een longontsteking zijn ruggengraat vervormingen en fusies van de gewrichten in de ruggengraat die leiden tot een verminderde inhoud van de borstkast, botvorming tussen de ribben en progressieve ruggengraat deformatie. Ook hierbij speelt preventie een belangrijke rol. De artsen dienen rekening te houden met de verhoogde kans op een longontsteking. Tevens is het belangrijk dat patiënten gevaccineerd worden. Een andere manier om preventief te werken is zingen, hierbij worden de in- en uitademingspieren getraind. Dit heeft een beschermende functie tegen het ontwikkelen van een longontsteking.
Tot slot besteedde dr. Morhart aandacht aan het psychosociale aspect bij FOP patiënten, met name bij kinderen. Uiteindelijk is het belangrijk dat de kinderen voor zover mogelijk een onbezorgde jeugd hebben. Ouders en artsen dienen ook rekening te houden met de aanwezigheid van een eventuele depressie. De levenskwaliteit is een belangrijk punt dat niet uit het oog verloren mag worden.

Donato de Angelis, Umberto Tacchino, Lara di Salvatori (Genova, Italy) “FOP and odontology: evaluation of the influence of oral health on life quality and analysis of different pathologies in FOP patients”

Vorig jaar is er een vragenlijst afgenomen en is er aan de hand van de data een verslag opgemaakt. Het doel van de studie was het in kaart brengen van de klinische aspecten van FOP in de tandheelkunde, kwaliteit van leven en de epidemiologische gegevens omtrent tandproblemen bij FOP patiënten. Vorig jaar is al aanbod gekomen welke demografische problemen aanwezig zijn. In de klinische praktijk zijn er een aantal beperkingen in de tandheelkundige behandelingen, zo is het gevaarlijk om lokaal te verdoven in verband met het verhoogde risico op een flare-up. Het is wel mogelijk om lokaal te verdoven, maar dit dient wel met alle voorzichtigheid gedaan te worden. Algehele anesthesie is ook een mogelijkheid, echter, dit brengt andere risico’s met zich mee. Het is bekend dat problemen met het gebit vaak negatieve invloeden hebben op de kwaliteit van leven. Om FOP patiënten met gebitsproblemen beter te kunnen helpen is het belangrijk om een protocol te ontwerpen dat handvatten biedt voor tandartsen. De FOP patiënten zijn te onderscheiden in twee groepen, namelijk de patiënten die wel nog hun mond kunnen openen en een groep die dit niet of nauwelijks meer kan. Een andere indeling die gemaakt kan worden is een groep die zelf het gebit kan reinigen en een groep patiënten die het gebit niet meer zelf kan reinigen. Het is belangrijk om voor de verschillende groepen een passende behandeling te ontwikkelen. Het is van belang dat de patiënten bewust zijn van een goede hygiëne van het gebit. Om het de patiënten te vergemakkelijk is het belangrijk om materialen te ontwikkelen die het eenvoudiger maken voor de patiënt om hun gebit goed te reinigen. Deze materialen dienen op de individuele patiënt te zijn afgestemd, zodat een optimale reiniging bereikt kan worden.

Dr. Maja di Rocco, (Head of Rare Disease Unit, Department of Pediatrics Gaslini Institute, Genova,  Italy) “Approaches and challenges in developing an international FOP registry”

Dr. Di Rocco legde de nadruk op mogelijke problemen die kunnen opduiken tijdens een klinische trial. Er is nog maar weinig bekend over het natuurlijk verloop van FOP, wat het beoordelen van een klinische trial bemoeilijkt, omdat het lastig is de symptomen die als referentie voor de effectiviteit van de behandeling kan dienen, vast te stellen. Bij FOP is geconstateerd dat er sprake is van ectopische botvorming, echter de oorzaak is tot op heden nog onbekend. In de kliniek zien we veel variatie in de manifestatie van flare-ups en in de progressie van de aandoening. Deze variatie is niet alleen zichtbaar bij het vergelijken van verschillende patiënten, maar ook treedt variatie op bij één patiënt. Het is niet altijd gemakkelijk om te bepalen wanneer er sprake is van een actieve flare-up of van een niet-actieve progressie van de ziekte. Er zijn gevallen waarin patiënten en artsen een spontane regressie van flare-ups melden, dit is een zeer interessant gegeven wat het waard is om verder te onderzoeken.
Vandaag de dag is er nog steeds geen concreet inzicht in de efficiëntie van de medicijnen die gebruikt worden om de flare-ups te verminderen. Helaas hebben de medicijnen die nu voor handen zijn maar gedeeltelijk effect, terwijl er veel bijwerkingen tegenover staan. Er zijn Amerikaanse richtlijnen voorhanden die artsen kunnen begeleiden een efficiënte behandeling te kiezen. Toch ligt de uiteindelijke beslissing een medicijn al dan niet te gebruiken in de handen van de arts en zijn patiënt. In de richtlijnen staat een classificatie van medicijnen, bovenaan staan de medicijnen die vaak gebruikt worden om de symptomen die tijdens een flare-up optreden tegen te gaan, zoals NSAID’s en corticosteroïden, over het algemeen hebben deze medicijnen weinig bijwerkingen. Helaas is er voor deze klasse nog geen op bewijs gebaseerde informatie over de efficiëntie.

Niet alleen de aandoening op zichzelf is onvoorspelbaar, maar ook zijn de oorzaken van flare-ups nog niet geïdentificeerd. Er zijn vaak meldingen gemaakt van griep en andere infecties als mogelijke oorzaken van flare-ups, maar tot nu toe is er nog geen hard bewijs dat de correlatie tussen flare-ups en griep aantoont.
Dr. Di Rocco benadrukte dat er nog veel zaken onbekend zijn, zoals de hierboven beschreven zaken. Dit maakt het zeer belangrijk om een internationale databank op te richten, waarbij de informatie verkregen kan worden van de patiënt en zijn arts. Dit kan in de vorm van een register en het is belangrijk dat dit register internationaal beschikbaar is, zodat er genoeg data zijn waarmee kan worden vastgesteld welke aspecten gebruikt zullen worden in een klinische trial voor een potentieel medicijn. De artsen uit de Verenigde Staten hebben al een vragenlijst opgesteld die de patiënten kunnen invullen. Dit maakt het mogelijk om een veelheid aan informatie te verkrijgen over het ontstaan van flare-ups en wat voor behandeling er tegen wordt ingezet. Het is belangrijk dat de data op één punt verzameld kunnen worden zodat artsen en wetenschappers gemakkelijk toegang kunnen krijgen tot de data. Eerst zal er gekeken moeten worden naar de meest bruikbare soort informatie die van patiënten en hun artsen verkregen kan worden omdat het lastig is achteraf nieuwe vragen toe te voegen.

Niet alleen informatie over flare-ups is bruikbaar, maar ook de zorg die de patiënten krijgen zodat de zorg voor FOP patiënten geoptimaliseerd kan worden.
Verder is het oprichten van een biobank nodig waar verschillende soorten monsters van de patiënten verzameld kunnen worden en die gedistribueerd kunnen worden aan wetenschappers. Op deze manier kunnen kostbare en zeldzame monsters opgeslagen worden, zodat er geen monsters verloren gaan. Om een goed functionerende biobank op te richten is er een coördinator nodig die de verantwoordelijkheid op zich neemt voor de distributie en het adequaat opslaan van de monsters.

De combinatie van de twee registers en de biobank maakt het mogelijk om de klinisch verkregen data en de onderzoeksdata verkregen door onderzoek op het materiaal van patiënten aan elkaar te koppelen. Om genoeg data en informatie te verkrijgen is het cruciaal dat artsen en wetenschappers samenwerken. Verder zullen er criteria worden vastgesteld voor wetenschappers alvorens zij een beroep kunnen doen op de monsters van de patiënten. Een biobank is een zeer nuttig middel om grootschalig onderzoek mogelijk te maken zodat biomarkers geïdentificeerd kunnen worden die de activiteit van de ziekte bepalen. Dit is niet alleen van belang voor klinische trials om de effectiviteit van de behandeling te bepalen, maar ook om de activiteit van de ziekte in de kliniek te kunnen meten.

Fransesca Sofia, (Research Program Manager Comitato telethon Fondazione ONLUS, Italy) “Telethon and patients associations: possible synergy for research”   

Telethon is een non-profit organisatie, opgezet door een groep patiënten met neuromusculaire aandoeningen en is bestemd voor iedere patiënt met een genetische aandoening waarvoor geen therapie voorhanden is. Voor meer informative: www.telethon.it/en 
Telethon is bezig een systeem op te zetten voor de beste onderzoeken, ze zamelt geld in en onderzoekers kunnen een beroep doen om geld te krijgen voor hun onderzoek door middel van een wedstrijd. Zo kunnen er ook revisies gemaakt worden over de onderzoeken die al zijn gedaan. De onderzoeken worden niet door Telethon zelf gekozen, maar wel gefinancierd.
Telethon werkt samen met de overheid en andere instituten, niet alleen voor subsidies maar ook voor onderzoek. Zo kan de farmaceutische industrie gemakkelijk betrokken worden bij het ontwikkelen van medicatie. Na het afsluiten van een klinische trial wordt een farmaceutisch bedrijf benaderd.
Een van de doelstellingen is om samenwerking tussen de verschillende instituten te verbeteren. Voor de ene aandoening verloopt de progressie in onderzoek snel en is er al een klinische trial gedaan, terwijl het voor andere aandoeningen nog lang niet zo ver is. Telethon wil onderzoek bevorderen door geld in te zamelen. Echter, niet alleen geld is belangrijk, ook uitwisseling van informatie is onmisbaar voor het bevorderen van onderzoek.

Dr. Roberto Bufo (president of the Italian progressiva  Osseous heteroplassia, Italy)

Dr. Robert Bufo is voorzitter van de Italiaanse POH (Pseudomalignant Ossification Heterotopic) vereniging. Dr. Bufo heeft overdacht welke diagnostische criteria gehanteerd moeten worden bij POH en wat de raakvlakken zijn met FOP. Ook de verschillen tussen FOP en POH zijn besproken. Om te illustreren hoe POH kan verlopen heeft Dr. Bufo drie casussen besproken.

Irene Snijder (President FOP patient organization Netherlands) “Europeaan FOP Consortium”

Irene Snijder, voorzitter van de Nederlandse FOP Stichting, prees de Italiaanse FOP vereniging omdat zij wetenschappers uit verschillende landen heeft uitgenodigd om samenwerking te bewerkstelligen. Een aantal keren is de FOP Stichting Nederland gewezen op een oproep van E-Rare, een transnationaal fonds, maar door gebrek aan samenwerking tussen wetenschappers kon er geen aanvraag ingediend worden. Het doel van de oproep van E-Rare is het versterken van de samenwerking tussen wetenschappers uit verschillende landen die onderzoek doen naar zeldzame aandoeningen om fragmentatie van onderzoek naar zeldzame aandoeningen tegen te gaan. Dit zorgt ervoor dat de wetenschappers effectiever samenwerken in een onderzoeksproject, dat gebaseerd is op het delen van expertise.
Mevr. Snijder benadrukte het belang van het opzetten van een gesynchroniseerde database die toegankelijk is voor alle wetenschappers die onderzoek verrichten. Een andere belangrijke stap, gezien de extreme zeldzaamheid van FOP, is om alle weefsels die zich in Europa bevinden te registeren, zodat wetenschappers kunnen zien waar bepaalde samples zich bevinden. Hopelijk leidt dit tot een internationale uitwisseling van samples. Een mogelijkheid is om de samples te registeren bij de BBMRI.EU (Biobanking and Molecular Resources Infrastructure). Het samenwerken van wetenschappers is cruciaal door het faciliteren van de uitwisseling van data en samples van FOP patiënten.

Dr. Marelise Eekhoff, (VU Medical Center, Amsterdam, NL) “Europeaan FOP Consortium”

Aan het begin van haar lezing gaf Dr. Eekhoff informatie over het eerste Europese FOP consortium dat op 23 november 2012 gehouden werd in het VUmc te Amsterdam. Dit consortium is mogelijk gemaakt door gelden, afkomstig van ZonMw en de FOP Stichting Nederland. Gedurende het consortium waren onderzoekers uit Europa aanwezig om ideeën en inzichten met elkaar uit te wisselen. Het voornaamste doel van het consortium is het creëren van een fundament voor een goede samenwerking binnen Europa, wat met zich meebrengt dat er zich meer mogelijkheden voordoen om transnationale fondsen aan te schrijven. Niet alleen is er een samenwerking binnen Europa gewenst, maar ook een samenwerking met de Verenigde Staten. Het primaire doel van het Europese FOP Consortium is om te starten met het uitwisselen van kennis. Verschillende groepen werken hard en hebben allen een eigen expertise. Tezamen kan deze kennis van grote waarde zijn. Vooral in tijden van krappe fondsen is het raadzaam om het geld goed te besteden en informatie te gebruiken om elkaars onderzoeken te steunen. Daarbij is het uiterst belangrijk dat jonge onderzoekers ook op dit gebied opgeleid worden. Om deze reden heeft dr. Eekhoff alle onderzoekers van andere universiteiten gevraagd om deze kansen ook aan hun studenten te bieden.
.
Het doel is om patiënteninformatie voor alle artsen beschikbaar te stellen. Hiervoor moeten de artsen deze informatie wel willen delen. Wij hebben al een basis gelegd voor samenwerking met verschillende landen. Graag zouden wij zien dat dit samenwerkingsverband uitgebreid wordt en daarom nodigen we landen uit om met ons en elkaar samen te werken. Wij nodigen dus zowel de experts in het onderzoeksgebied als de patiëntenorganisaties uit om zich aan te sluiten bij deze samenwerking. Alle landen kunnen afgevaardigden sturen naar de bijeenkomsten in het kader van het Europese FOP Consortium om kennis met elkaar te delen en dus om van elkaar te leren. Deze samenwerking is nog kleinschalig en zal zich nog moeten uitbreiden, de hoop is dat dit voorspoedig zal verlopen. 

Met betrekking tot het onderzoek zijn er een aantal obstakels. Allereerst is nog weinig bekend over wat de achterliggende oorzaken zijn van flare-ups bij onze patiënten en hoe we deze met medicijnen kunnen tegengaan. Zolang het probleem onbekend is kunnen we daar niet op ingrijpen. Een specifiek medicijn maken met weinig bijwerkingen is moeilijk en daarom is het noodzakelijk om internationaal onze krachten te bundelen.

Moira Liljesthröm (President FOP patient Argentina and board members of the  IFOPA)

Moira Liljesthröm is de voorzitter van de Argentijnse FOP stichting. Zij heeft zelf een zoon die gediagnosticeerd is met FOP. Tevens is zij werkzaam in het bestuur van IFOPA. Zij heeft verteld wat de ontwikkelingen zijn binnen IFOPA en welke landen een eigen stichting of vereniging hebben weten op te zetten. Verder heeft zij nog wat verteld over wat een IPC-member voor werkzaamheden heeft binnen de IFOPA. Zij eindigde haar verhaal met het gegeven dat er wereldwijd nog veel meer FOP patiënten zijn dan tot nu toe bekend is. Het is belangrijk om alle FOP patiënten te benaderen in verband met een klinische trial in de toekomst.

Antoine Lagoutte, (president FOP patient organizationFrance)

Antoine Lagoutte is de voorzitter van de Franse FOP Vereniging. Deze nieuwe Franse organisatie is nog relatief jong. Mr. Lagoutte is betrokken geraakt bij FOP doordat zijn kleinzoon met deze aandoening is gediagnosticeerd. De doelen van de vereniging zijn het bij elkaar brengen van de Franse patiënten, belangen behartigen van de patiënten en het steunen van internationaal wetenschappelijk onderzoek. De stichting heeft al 36.000 euro weten op te halen en heeft 300 donateurs. Tot slot stond hij stil bij het feit dat het belangrijk is om op internationaal niveau samen te werken, samen staan wij immers sterker!

Dr. Patricia Delai, (President FOP patient organization Brasil)

Dr. Patricia Delai heeft de FOP stichting in Brazilië opgericht in 2003 naar aanleiding van één van haar patiënten. Zij vond het erg moeilijk dat zij niets voor dit meisje kon betekenen en vond dat er een organisatie moest komen voor de Braziliaanse FOP patiënten. Op deze manier kon zij meer betekenen voor de FOP patiënten, omdat zij zo alle patiënten bij elkaar kon krijgen.

Betsy Bogard, (Board member of IFOPA, and Associate Director, Program Management at Genzyme, USA ) “Development of an FOP patient registry”

Betsy Bogard is werkzaam bij Genzyme en richt zich op zeldzame aandoeningen. Haar werk bij Genzyme heeft haar inzicht gegeven hoe een database moet worden opgezet. Betsy Bogard is tevens lid van het IFOPA Onderzoekscomité. Een database moedigt onderzoek naar FOP en gerelateerde aandoeningen aan en is van groot belang bij klinische trials. De IFOPA neemt deel aan een project dat gesponsord wordt door de US National Institute of Health (NIH). Hierbij wordt een database opgericht waarin patiënten zelf via een website hun data kunnen invoeren. Momenteel werken zij aan het bouwen van de website.